氧化鋅替代產(chǎn)品的研究進(jìn)展

1.仔豬PWD問題

現(xiàn)代養(yǎng)豬業(yè)實(shí)施早期斷奶越來越多，以最大限度地提高生產(chǎn)效率。然而由于免疫缺陷以及斷奶造成的各種應(yīng)激，使這種斷奶仔豬非常容易腹瀉（Pluske等，1997）。斷奶后腹瀉（Post –weaning diarrhoeas,PWD）導(dǎo)致仔豬發(fā)病率和死亡率增加，治療成本上升，大幅降低斷奶期的生長速度（Hampson等，2001），而且嚴(yán)重的是斷奶后腹瀉導(dǎo)致的生長抑制會(huì)降低整個(gè)生長期的成績（Pluske等，1997）。因此斷奶后腹瀉成為養(yǎng)豬業(yè)叩待解決的最重要的問題之一。

2.藥理劑量氧化鋅的應(yīng)用

 1989年，Poulsen等首次在科學(xué)論壇上發(fā)表通過添加藥理劑量（2500-4000ppm）的氧化鋅控制仔豬腹瀉的方法，Baker和Hahn隨后在1993年的進(jìn)一步研究表明，3000ppm的氧化鋅可以促進(jìn)健康仔豬的生長。從此，飼料添加藥理劑量的ZnO已經(jīng)逐漸成為業(yè)內(nèi)控制斷奶后腹瀉，促進(jìn)仔豬生長的普遍措施。關(guān)于藥理劑量氧化鋅的作用機(jī)制的研究已經(jīng)很多，報(bào)道的效果包括增加小腸抗菌肽的基因表達(dá)；調(diào)節(jié)腸道菌群的穩(wěn)定性和多樣性；降低組胺的釋放；增加腸道IGF-1及其受體的表達(dá)，促進(jìn)腸道損傷的修復(fù)；介導(dǎo)腦腸肽的釋放從而刺激采食；減少腸細(xì)胞電解質(zhì)的分泌等等。日本學(xué)者Jun Sawai等（1998）研究，表明ZnO在腸道里產(chǎn)生過氧化氫自由基，是氧化鋅展示抗菌活性的重要因素；最近Zhang和Guo（2009）的研究表明，高劑量氧化鋅可以增加緊連接蛋白（TightJunction protein）的表達(dá)，從而減低腸道的滲透性，阻止病原菌通過腸道屏障。盡管ZnO確切的作用機(jī)制還不是很清楚，而且也有不少人持懷疑的看法，但30年的應(yīng)用實(shí)踐證明，此方法是非常經(jīng)濟(jì)，而且是有效的。高劑量藥理濃度ZnO的應(yīng)用曾被Cromwell稱為二十世紀(jì)豬營養(yǎng)研究的里程碑式的發(fā)現(xiàn)之一。當(dāng)然，在人醫(yī)領(lǐng)域，氧化鋅膏劑很早就用于外傷感染及其他皮膚病的治療。

3．藥理劑量氧化鋅的問題

 盡管日糧添加高劑量氧化鋅在控制腹瀉，促進(jìn)仔豬生長方面效果毋庸置疑，然而不幸的是，就在這一“偉大”發(fā)現(xiàn)不久，人們在生產(chǎn)實(shí)踐逐漸發(fā)現(xiàn)并認(rèn)識(shí)到氧化鋅使用代來的諸多副作用。氧化鋅的副作用包括以下幾個(gè)方面：1.高劑量氧化鋅的添加，導(dǎo)致糞便鋅大量排放，造成環(huán)境污染，對(duì)人類健康產(chǎn)生潛在危害；2.高劑量氧化鋅對(duì)其他營養(yǎng)素的功能具有拮抗作用，如抑制其他微量元素的吸收，降低植酸酶的活性（Martinez等，2004）等；3.長期（4周）使用藥理劑量的氧化鋅，可以顯著降低豬的采食量，并抑制豬的生長（NRC，1998）；4.盡管使用高劑量氧化鋅對(duì)控制腹瀉有益，但長期使用，會(huì)引起消化道紊亂，甚至出現(xiàn)便秘等；5.最近有研究報(bào)道（Mavromichalis，2011），長期暴露在高劑量氧化鋅環(huán)境下，細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生某種形式的耐藥性，如Staphylococcus aureus對(duì)甲氧苯青霉素的耐藥性（MRSA）。不遠(yuǎn)的將來，人們必定更多地關(guān)注革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌）中是否存在金屬耐藥基因（Metallo-Resistant）的問題。

 因此，許多國家開始立法限制甚至禁止高劑量氧化鋅的使用。如歐盟許多國家自2005起，就已經(jīng)禁止氧化鋅在飼料中添加，而只能作為獸藥處方使用；我國也于2009年底出臺(tái)法規(guī)，規(guī)定只能在斷奶后兩周的仔豬日糧中使用3000ppm的氧化鋅，禁止在其他階段使用高劑量氧化鋅。人們迫切需要尋找一種能有效替代藥理劑量氧化鋅的產(chǎn)品，用于控制仔豬腹瀉，減少其負(fù)面作用。

4.氧化鋅替代產(chǎn)品的應(yīng)用研究

 氧化鋅替代品的研究方向，總結(jié)起來包括三個(gè)方面：1.提高鋅的生物利用度；2是對(duì)氧化鋅進(jìn)行包被處理，以避免氧化鋅被胃酸中和；3是增加氧化鋅顆粒的表面，以提高氧化鋅本身作用效果。其中主要集中在五類產(chǎn)品的應(yīng)用研究方面。

4.1有機(jī)鋅

有機(jī)鋅與無機(jī)鋅相比具有較高的生物利用度（Wedekind等1992），然而很少的研究發(fā)現(xiàn)（Hahn和Baker，1993），低劑量有機(jī)形式（螯合或絡(luò)合）的鋅可以起到氧化鋅相同的效果（圖1）；而且人們還發(fā)現(xiàn)低生物利用度和高生物利用度來源的氧化鋅在幼齡仔豬中具有相同生產(chǎn)成績（表1）。因此可以得出結(jié)論，氧化鋅的作用并非依賴于鋅離子，而是氧化鋅本身；且氧化鋅的作用是發(fā)生在腸道水平，而非吸收后。因此，使用有機(jī)形式的鋅，或通過提高氧化鋅的生物利用度，以低劑量添加達(dá)到藥理劑量氧化鋅的效果是很難實(shí)現(xiàn)的

表1. 氧化鋅的生物利用度并不能影響氧化鋅促生長作用

圖1.氧化鋅是改善仔豬性能唯一的鋅源

4.2堿式氯化鋅（Tetrabasic zinc chloride）

      有人在仔豬上測試過這種新形式的鋅源，其結(jié)果表現(xiàn)出非常好的前景（見表3），但是根據(jù)研究結(jié)果，至少需要1500ppm的堿式氯化鋅才可以達(dá)到普通氧化鋅的效果。然而鋅的毒性以及在土壤中積累對(duì)環(huán)境污染的問題仍然存在。

 表2. 堿式氯化鋅作為潛在鋅源替代氧化鋅的效果

4.3包膜氧化鋅（Encapsulated Zinc Oxide）

      市場上存在不少脂肪包被氧化鋅（Fat-covered ZnO）產(chǎn)品，宣稱可以低劑量添加達(dá)到藥理劑量普通氧化鋅相當(dāng)?shù)男ЧＦ渲饕碚撘罁?jù)是，通過脂肪包被，使氧化鋅避免被胃酸中和成鋅離子，并在腸道以氧化鋅形式釋放并發(fā)揮作用。然而由于斷奶仔豬本身胃酸分泌是不足的，進(jìn)食時(shí)胃內(nèi)pH值達(dá)到4以上，胃酸中和對(duì)氧化鋅作用的影響程度可能并非想象的那么大；而且由于斷奶仔豬脂肪酶的活性極低，可能會(huì)影響脂肪包膜內(nèi)氧化鋅的釋放。另外氧化鋅的作用，可能不僅僅發(fā)生在腸道，而且可能在消化道前段（包括胃）發(fā)揮不可忽視的抑菌作用，而來自外援病原菌的感染（從口入），可能是影響豬（特別是幼齡仔豬）健康的重要原因。包膜氧化鋅的實(shí)際應(yīng)用結(jié)果也并不完全一致（見圖2），kim等（2010）研究了日糧添加100ppm脂肪包被的氧化鋅，并未發(fā)現(xiàn)其對(duì)大腸桿菌攻毒的21日齡斷奶仔豬腹瀉控制和生長成績有益。

圖2.脂肪包膜氧化鋅替代藥理劑量氧化鋅的效果

4.4納米氧化鋅（Nano-Zinc Oxide）

      納米氧化鋅是一種超微細(xì)氧化鋅，其粒徑介于1-100nm。這種產(chǎn)品的理論基礎(chǔ)是納米氧化鋅具有較大的比表面積，可以暴露更多的ZnO分子，從而有更多的氧化鋅與胃腸道組織和微生物菌群發(fā)生作用，提高氧化鋅的作用效果。如普通氧化鋅的表面積為4m²/g左右，而納米氧化鋅的表面積可以增加到40m²/g以上。研究表明氧化鋅的表面積與其抑菌效果呈線性關(guān)系，表面積越大，其抑菌效果越強(qiáng)（見圖3）。然而由于納米氧化鋅的生產(chǎn)工藝不同，使得納米氧化鋅的表面積極不一致（圖4），無疑會(huì)影響其效果的一致性。納米氧化鋅具有超細(xì)的顆粒，顆粒之間存在很強(qiáng)的靜電吸附作用，產(chǎn)品流動(dòng)性很差，極不易混勻，且產(chǎn)品容易結(jié)塊。盡管納米氧化鋅在效果上展示了極大的替代普通氧化鋅的潛力，但事實(shí)上，真正的納米級(jí)別的氧化鋅，成本是很高的，目前很難用于畜禽飼料，市面上所謂的納米氧化鋅產(chǎn)品可能并非真正的納米氧化鋅（可以通過電鏡觀察或測定比表面積進(jìn)行鑒定）。況且納米氧化鋅對(duì)操作人員是很不安全的，歐美國家限制納米氧化鋅產(chǎn)品用于畜禽飼料。目前納米氧化鋅僅用于材料和化妝品領(lǐng)域。

圖3.氧化鋅的表面積對(duì)大腸桿菌抑制作用的影響

圖4.不同來源氧化鋅的表面積

4.5多孔性氧化鋅（Porosity ZnO）

      這是于2010年上市的新產(chǎn)品Zinpot使用的概念。這種多孔性氧化鋅與納米氧化鋅一樣具有極大的比表面積，可以提供更多的氧化鋅分子的作用位點(diǎn)，起到與納米氧化鋅一樣的功效。但與納米氧化鋅相比，其比面積大小是非常均一（見圖3），而且顆粒要大于普通氧化鋅，流動(dòng)性極佳，容易混合均勻，更重要的是使用安全。柏林大學(xué)的最新研究（Zentek，2011）表明，這種多孔性氧化鋅對(duì)大腸桿菌的抑制效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于普通氧化鋅（見圖4）。在法國農(nóng)場斷奶仔豬應(yīng)用的結(jié)果表明，飼料中添加150g/T的Zinpot，其效果與添加3kg普通氧化鋅沒有顯著差異，且均勻度更好（見圖5）。

 圖5.在低于最小抑菌濃度情況下Zinpot與普通氧化鋅對(duì)大腸桿菌的抑制作用

圖6.Zinpot替代藥理劑量氧化鋅的效果

5.結(jié)語

      要成功替代高劑量的氧化鋅，弄清楚氧化鋅的作用機(jī)制似乎是比較關(guān)鍵。然而關(guān)于氧化鋅作用機(jī)制的假說很多，要弄清氧化鋅是如何發(fā)揮作用還需要很長一段路要走，但有效替代高劑量氧化鋅的需要卻是十分迫切的。綜合以上幾種鋅源的研究和使用勢情況，Zinpot這種新型的多孔性氧化鋅似乎表現(xiàn)出更廣闊的應(yīng)用前景，但實(shí)際應(yīng)用效果尚有待在生產(chǎn)應(yīng)用中進(jìn)一步檢驗(yàn)。

（文章來源：九州互聯(lián) 成廷水）